Pierwszymi osadnikami zamieszkującymi wyspę byli prawdopodobnie Achajowie, którzy przybyli na Zakynthos w XVI w. p.n.e., z leżącego nieopodal (10 mil morskich) Peloponezu. W czasach starożytnych wyspa należała najpierw do Aten, po wojnach peloponeskich do Sparty i następnie do Macedonii. W okresie panowania Rzymu nadano jej szeroką autonomię, którą utrzymywała również w czasach bizantyjskich, kiedy to ucierpiała podobnie jak inne wyspy, od najazdów barbarzyńców i piratów. Po upadku Konstantynopola Zakynthos znalazła się w rękach dynastii Orsinich, a w 1485 r. została zdobyta przez Wenecję pozostając pod jej panowaniem przez 300 lat. Wenecjanie wprowadzili szereg swoich praw, m.in. podzielili mieszkańców na trzy kasty: arystokrację, obywateli i lud. Pierwszych wpisano do Złotej Księgi. Uciskany przez arystokrację lud doprowadził do wybuchu rewolty w 1630 r., która została krwawo stłumiona. W 1797 r. nastąpił kres panowania Wenecjan, których wyparli francuscy republikanie. Usunęli od władzy arystokrację i ustanowili francuskiego gubernatora wyspy. Zmęczona uciskiem weneckim ludność przyjęła z entuzjazmem wyzwolicieli, a przy okazji spalono Złotą Księgę symbolizującą niesprawiedliwość społeczną. Francuzi nie pozostali długo na wyspie, bowiem już w 1800 r. utworzono Republikę Wysp Jońskich, pierwsze niepodległe państwo greckie. W 1807 r. wyspa została opanowana przez francuską arystokrację, a dwa lata później przez Brytyjczyków, którzy ustanowili Zakynthos stolicą
Republiki Jońskiej pod własnym protektoratem. W 1864 r. wyspa, wraz z całym archipelagiem weszła w skład Grecji.

W sierpniu 1953 r. wyspę nawiedziło silne trzęsienie ziemi (7,3 stopni w skali Richtera), które zniszczyło jej infrastrukturę i wiele budynków. Na Zakynthos stało wiele przepięknych rezydencji we włoskim stylu i wspaniałe kościoły, niestety, prawie wszystkie legły w gruzach.